兩項(xiàng)磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)研究分別揭示胃癌和前列腺癌的亞型

近日，兩個獨(dú)立研究小組利用磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析來表征胃癌和前列腺癌的分子亞型、臨床特征和潛在易感性。

**項(xiàng)研究成果發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。日本國立癌癥中心中央醫(yī)院、京都大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員采用多重液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC–MS/MS）技術(shù)，對127份治療前胃癌樣本和癌旁組織的蛋白質(zhì)磷酸化模式進(jìn)行分析，這些樣本來自73例I期至IV期的胃癌患者。

研究人員解釋說，這些樣本是通過內(nèi)鏡活檢采集的，并在采集后20秒內(nèi)冷凍在液氮中。此外，他們還收集了9例晚期胃癌患者在接受二線化療之前、期間和之后的連續(xù)活檢樣本。

“這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究表明，我們利用新鮮冷凍的內(nèi)鏡活檢標(biāo)本開展磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析的方法不僅能夠確定癌癥亞型，還能捕捉到治療引起的癌癥信號動態(tài)變化，”作者在文中寫道。

研究人員根據(jù)磷酸化信號將胃癌分為三種亞型，分別為“增殖”亞型（細(xì)胞周期相關(guān)激酶激活）、“間質(zhì)”亞型（富含強(qiáng)的EMT特征）以及“OXPHOS”亞型（與氧化磷酸化相關(guān)的蛋白質(zhì)高表達(dá)），它們分別占未治療胃癌病例的35%、15%和50%。

他們的研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了各個亞型中與治療相關(guān)的變化，包括向更多的EMT樣特征發(fā)展，以及EMT亞型中的潛在治療靶點(diǎn)，這種亞型之前與預(yù)后不良有關(guān)。

例如，在富含EMT的“間質(zhì)”亞型中，研究人員發(fā)現(xiàn)間質(zhì)和中性粒細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)都高于正常水平，同時AXL激酶和GAS6配體的活性也增強(qiáng)。

這促使他們在胃癌細(xì)胞系和異種移植小鼠模型中開展了一系列的實(shí)驗(yàn)，以研究包括AXL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在內(nèi)的聯(lián)合療法效果如何。他們報(bào)告稱，這種療法“對間質(zhì)[胃癌]細(xì)胞系和異種移植模型具有相加的抗癌效果”。

第二項(xiàng)研究成果發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上。海軍軍醫(yī)大學(xué)、中科院上海營養(yǎng)所等機(jī)構(gòu)的研究人員利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，對41例局部前列腺癌患者的癌癥樣本和配對正常樣本進(jìn)行了蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組分析。

之前，海軍軍醫(yī)大學(xué)的研究人員曾繪制了中國前列腺癌基因組和表觀基因組圖譜（CPGEA），利用基因組測序、轉(zhuǎn)錄組測序和DNA甲基化分析對200多例前列腺癌患者進(jìn)行分析。這項(xiàng)研究是在此基礎(chǔ)上開展的。

“通過仔細(xì)研究蛋白質(zhì)及其表達(dá)、活性和遺傳信息的改變，我們旨在闡明驅(qū)動前列腺癌發(fā)展、進(jìn)展和不同人群間變化的分子機(jī)制，”作者寫道。

根據(jù)10,602種蛋白質(zhì)以及5,800多種蛋白質(zhì)上近21,700個磷酸化位點(diǎn)的特征，研究人員確定了三種蛋白質(zhì)組癌癥亞型，它們具有不同的分子和臨床特征。

“值得注意的是，這些蛋白質(zhì)組亞型在磷酸化蛋白質(zhì)組中表現(xiàn)出同等程度的異質(zhì)性，它們具有獨(dú)特的代謝、增殖和免疫浸潤特征，”他們寫道。

除了尋找生物標(biāo)志物來預(yù)測前列腺癌的復(fù)發(fā)之外，研究人員還探討了利用一種名為SPHINX31的抑制劑來靶向SRPK1激酶的可能性，SRPK1激酶能夠調(diào)節(jié)SRSF1的磷酸化。

作者認(rèn)為，這項(xiàng)工作“為了解中國人群的前列腺癌分子機(jī)制提供了寶貴的資源，有望促進(jìn)個性化治療策略的開發(fā)，并增強(qiáng)對前列腺癌患者的預(yù)后分析”。

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