新研究揭示IgG重鏈RNA聚腺苷化和m6A修飾是穩(wěn)定抗體分泌細(xì)胞生產(chǎn)抗體的關(guān)鍵

B細(xì)胞利用表面的B細(xì)胞抗原受體（BCRs）識(shí)別抗原并啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)。初始B細(xì)胞攜帶IgM-BCR和IgD-BCR，負(fù)責(zé)初始抗體反應(yīng)，而記憶B細(xì)胞（MBCs）攜帶IgG-BCR，主要在抗原再次出現(xiàn)時(shí)作為抗體分泌細(xì)胞（ASCs）產(chǎn)生高滴度的特異性抗體。盡管對(duì)抗體的蛋白質(zhì)水平研究廣泛，但對(duì)抗體的RNA轉(zhuǎn)錄后修飾如何影響抗體穩(wěn)態(tài)的研究卻相對(duì)缺乏。

來自清華大學(xué)的研究人員研究了抗體分泌細(xì)胞（ASCs）中IgG1 mRNA的轉(zhuǎn)錄后修飾對(duì)IgG1抗體的產(chǎn)生和穩(wěn)態(tài)有何影響。研究發(fā)現(xiàn)，IgG1 mRNA的m6A修飾和多聚腺苷酸化對(duì)于抗體分泌細(xì)胞中IgG1抗體的產(chǎn)生至關(guān)重要——mRNA多腺苷化和n6 -甲基腺苷（m6A）修飾維持抗體分泌細(xì)胞中IgG1抗體的產(chǎn)生。IgG重鏈由Ighg基因編碼，其轉(zhuǎn)錄本的非翻譯區(qū)3'端UTR有n6 -甲基腺苷（m6A）修飾位點(diǎn)，YTHDF1蛋白通過識(shí)別m6A與之相互作用，維持IgG抗體轉(zhuǎn)錄本穩(wěn)態(tài)。B細(xì)胞特異性YTHDF1缺陷小鼠降低IgG1+抗體分泌細(xì)胞中Ighg1 mRNA的豐度，損害抗原免疫時(shí)IgG的產(chǎn)生。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中發(fā)現(xiàn)YTHDF1蛋白的表達(dá)增加，在免疫抑制治療后降低。在狼瘡小鼠模型中，抑制YTHDF1-m6A相互作用可緩解癥狀。這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了抗體RNA轉(zhuǎn)錄后修飾在抗體分泌細(xì)胞中維持IgG抗體轉(zhuǎn)錄本穩(wěn)態(tài)的機(jī)制，并為SLE治療提供了潛在的靶點(diǎn)。文章發(fā)表在新一期的《Immunity》期刊上。

研究亮點(diǎn)

他們用RNA序列分析顯示，只有IgG亞類的重鏈轉(zhuǎn)錄本（Ighg）特有擴(kuò)展的3'端30 UTR，其中包含有m6A修飾位點(diǎn)，是識(shí)別m6A的YTHDF1的結(jié)合靶點(diǎn)。通過RNA反義純化（RAP）技術(shù)和YTHDF1 RNA免疫沉淀測(cè)序（RIP-seq），能夠確認(rèn)YTHDF1是Ighg1 mRNA的主要相互作用蛋白。

B細(xì)胞特異性YTHDF1缺陷小鼠在抗原免疫后NP特異性IgG抗體滴度降低，研究表明缺陷減少了IgG1的Ighg1 mRNA的豐度，損害了IgG產(chǎn)生，但不影響IgM抗體反應(yīng)。此外，研究提示YTHDF1缺陷并不影響B(tài)細(xì)胞的發(fā)育、激活和分化過程、生發(fā)中心反應(yīng)或抗體類別轉(zhuǎn)換。

YTHDF1介導(dǎo)的m6A識(shí)別在IgG抗體產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。破壞核定位的剪接中間體Ighg1的m6A修飾，或破壞YTHDF1的核定位均降低了Ighg1轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性和豐度。

單細(xì)胞RNA測(cè)序在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有過度YTHDF1表達(dá)的ASC亞群，該亞群在免疫抑制藥物治療后降低。

在狼瘡小鼠模型中，抑制YTHDF1-m6A相互作用可緩解癥狀。

這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了ASCs中通過Ighg1 mRNA的聚腺苷化和m6A修飾來維持IgG抗體轉(zhuǎn)錄物穩(wěn)態(tài)的機(jī)制。文章還討論了YTHDF1在IgG產(chǎn)生中的作用可能存在的補(bǔ)償機(jī)制，以及在SLE治療中應(yīng)用YTHDF1靶向藥物的潛力和挑戰(zhàn)。

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