利用CRISPR/Cas9替換T細(xì)胞受體產(chǎn)生優(yōu)異的抗癌T細(xì)胞

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)卡迪夫大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種方法來(lái)提高免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞破壞癌癥的能力，從而為抵抗一系列癌癥提供新的希望。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月9日在線發(fā)表在Blood期刊上，論文標(biāo)題為“CRISPR-mediated TCR replacement generates superior anticancer transgenic T-cells”。論文通信作者為卡迪夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Andrew Sewell教授，論文**作者為Sewell實(shí)驗(yàn)室的Mateusz Legut博士。

利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)，這些研究人員對(duì)殺傷性T細(xì)胞（killer T-cells）進(jìn)行進(jìn)一步基因改造：移除它們的非癌癥特異性受體，并將這些受體替換為那些能夠識(shí)別和摧毀特定癌細(xì)胞的受體。

Legut說(shuō)，“到目前為止，經(jīng)過(guò)基因改造抵抗癌癥的T細(xì)胞具有兩類受體：在實(shí)驗(yàn)室中給它們添加的治療性受體；它們自身的天然存在的受體。鑒于細(xì)胞僅有有效的空間提供給受體，癌癥特異性的受體為了發(fā)揮它們的功能就必須與細(xì)胞自身的受體進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。在通常情況下，細(xì)胞自身的受體贏得這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，但也會(huì)給極其有限數(shù)量的新引入的癌癥特異性受體留出‘空間’，這意味著利用當(dāng)前的技術(shù)進(jìn)行基因改造的T細(xì)胞從未實(shí)現(xiàn)它們作為癌癥殺手的全部潛力。”

“我們利用基因組編輯技術(shù)制造出的T細(xì)胞沒(méi)有留下它們自身的任何T細(xì)胞受體（T-cell receptor, TCR），因此它們能夠使用的**受體是癌癥特異性的受體。因此，這些細(xì)胞要比利用現(xiàn)有方法制備出的T細(xì)胞一千倍好地發(fā)現(xiàn)和殺死癌細(xì)胞。”

T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一部分。在正常情形下，免疫系統(tǒng)有助我們抵抗細(xì)菌感染和病毒感染，比如流感病毒感染。一些T細(xì)胞也能夠攻擊癌細(xì)胞。增強(qiáng)和利用人體自身的T細(xì)胞的抗癌活性已導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出所謂的免疫療法。如今，免疫療法正在改變著癌癥治療，甚至給終末期疾病患者帶來(lái)希望。

這些研究人員相信隨著時(shí)間的推移，基因編輯技術(shù)的新改進(jìn)將會(huì)徹底改變癌癥免疫療法，史無(wú)前例地提高它們的療效，并讓它們適用于更廣泛的不同類型的疾病患者群體。

Sewell說(shuō)，“這種癌癥識(shí)別靈敏度的顯著提高是能夠通過(guò)對(duì)我們現(xiàn)有的T細(xì)胞天然受體進(jìn)行編輯隨后將它們替換為識(shí)別癌細(xì)胞的受體加以實(shí)現(xiàn)的。未來(lái)的臨床試驗(yàn)可能會(huì)利用這一進(jìn)展。”

卡迪夫大學(xué)血液系主任Oliver Ottmann教授補(bǔ)充道，“免疫療法---利用身體自身的免疫細(xì)胞---已成為治療一系列癌癥的一種最有力的最有前景的新療法，而且是記憶中的癌癥治療的足**突破之一?！?/span>

“我相信我們改進(jìn)的制造癌癥特異性T細(xì)胞的方法將會(huì)為新一代的臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)，并且被實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們用來(lái)發(fā)現(xiàn)新的癌癥特異性的T細(xì)胞受體和新的癌癥治療靶標(biāo)。”

參考資料：

Mateusz Legut, Garry Dolton, Afsar Ali Mian et al. CRISPR-mediated TCR replacement generates superior anticancer transgenic T-cells. Blood, Published online: 9 November 2017, doi:10.1182/blood-2017-05-787598